En la segunda mitad del siglo XII cuenta la tradición que se le apareció a una niña una talla de la Virgen María donde ahora se encuentra el Santuario Mariano. Según tradición popular:

Esta imagen de Nuestra Señora se apareció en un espino a una niña de pocos años que guardaba cierto ganado: y los vecinos la bajaron al pueblo poniéndola en una casita honesta del barrio de Las Peñuelas.

Parece ser  que un buen día la imagen desapareció de dicha casa, apareciendo nuevamente en el espino donde se encontró la primera vez. Cada vez que se llevaba la imagen a la casa, volvía a aparecer sobre el espino.

La leyenda también cuenta que aquel espino destilaba aceite por sus raices, con el que alimentaba la lámpara que iluminaba a la virgen. Alguien vendió el aceite y el espino no volvió a dar más.

En dicho lugar se haría una pequeña edificación con la imagen en su interior. Más adelante se construiría la edificación que se conserva en la actualidad.

Con el tiempo, y debido a las peregrinaciones desde los pueblos vecinos, se construye una hospedería anexa. Muchos de los peregrinos eran enfermos, por lo que a finales del siglo XIII a esta hospedería se la pasa a denominar hospital.

Los Pontífices Romanos unen canónicamente el Hospital del Santuario de Nuestra Señora del Espino con los que eran propiedad de la Orden de San Juan de Jerusalén.

Junto al Libro de Los Milagros aparecen dos copias de la bula papal expedida por Clemente V a finales del siglo XIII o principios del siglo XIV:

Estas son las indulgencias é los perdones que los Sanctons Padres Apostólicos dieron é otorgaron é confirmaron al hospital de sancta María del Espino término de Piedrafita donde se cumplen las siete obras de misericordia ACABADAMENTE EN TODO.